中华人民共和国成立后，李先念同志历任中共湖北省委书记、省政府主席兼武汉市委书记、市长，省军区司令员兼政治委员，中共中央中南局副书记、中南行政委员会副主席。在此期间，他从本地区的实际情况出发，为建立和巩固人民民主政权，实现国民经济的恢复和发展，为社会主义改造和建设，进行了卓有成效的工作。
1954年他调到中央工作，任国务院副总理兼财政部部长、财贸办公室主任和中共中央财经小组副组长，协助周恩来、陈云同志领导经济建设，在计划、财政、金融、商业、外贸等方面做了大量的工作。三年困难时期，他参与领导国民经济的调整工作，并在财贸方面提出切实可行的政策和措施，对较快地克服和扭转困难局面发挥了重要作用。“文化大革命”期间，他同林彪、江青反革命集团进行了坚决斗争;在非常困难的条件下，协助周恩来总理主持经济工作，尽量减少动乱造成的损失，争取经济保持稳定并取得进展。特别是，在粉碎江青反革命集团的斗争中，李先念同志是主要决策人之一，为从危难中挽救党、挽救革命作出了重大贡献。
粉碎“四人帮”后，他是党和国家主要领导人之一，历任中共中央副主席、中央政治局常委、中央军事委员会常委、中华人民共和国主席、全国政协主席。在这期间，他协助邓小平同志领导全党实现历史性的伟大转折，制定以经济建设为中心、坚持四项基本原则、坚持改革开放的基本路线。他为拨乱反正，调整国民经济，推动改革开放，全面开展社会主义现代化建设，竭尽心力。他努力维护全国的社会政治稳定。他坚决支持以江泽民同志为核心的中央领导集体。他为加强各党派、各民族和各界人士的团结，巩固和发展爱国统一战线，为推动海峡两岸交往，促进祖国统一，为发展与各国人民、政府和政党的友好关系，进行了广泛的活动，作了突出贡献。