在去美国的杰克逊总统号邮轮上，冰心与吴文藻相识。冰心在波士顿的威尔斯利女子大学研究院攻读文学学位，吴文藻在达特默思学院攻读社会学，他们从相互的通信中，逐渐加深了解，1925年夏天，冰心和吴文藻不约而同到康耐尔大学补习法语，美丽的校园，幽静的环境，他们相爱了。 1926年冰心获得文学硕士学位回国，吴文藻则继续留在美国的哥伦比亚大学攻读社会学的博士学位。冰心回国后，先后在燕京大学、北平女于文理学院和清华大学国文系任教。1929年6月15日，冰心与学成归国的吴文藻在燕京大学临湖轩举行婚礼，司徒雷登主持了他们的婚礼。
成家后的冰心，仍然创作不辍， 作品尽情地赞美母爱、童心、大自然，同时还反映了对社会不平等现象和不同阶层生活的细致观察，纯情、隽永的笔致也透露着微讽。小说的代表性作品有 1931年的《分》和1933年的《冬儿姑娘》，散文优秀作品是1931年的《南归――献给母亲的在天之灵》等。1932年，《冰心全集》分三卷本(小说、散文、诗歌各一卷)，由北新书局出版，这是中国现代文学中的第一部作家的全集。1936年，冰心随丈夫吴文藻到欧美游学一年，他们先后在日本、美国、法国、英国、意大利、德国、苏联等地进行了广泛的访问，在英国，冰心与意识流现代派小说创作的先锋作家吴尔夫进行了交谈，他们一边喝着下午茶，一边谈论着文学与中国的话题。
1938年吴文藻、冰心夫妇携子女于抗战烽火中离开北平，经上海、香港辗转至大后方云南昆明。冰心曾到呈贡简易师范学校义务授课，与全民族共同经历了战争带来的困苦和艰难，1940年移居重庆，出任国民参政会参政员。不久参加中华文艺界抗敌协会，热心从事文化救亡活动，还写了《关于女人》《再寄小读者》等有影响的散文篇章。抗战胜利后，1946年11月她随丈夫、社会学家吴文藻赴日本，曾在日本东方学会和东京大学文学部讲演，后被东京大学聘为第一位外籍女教授，讲授“中国新文学”课程。在日本期间，冰心和吴文藻在复杂的条件下团结和影响海外的知识分子，积极从事爱国和平进步活动。冰心作为一位忠诚的爱国知识分子，继承了中国知识分子的优良传统，天下兴亡，匹夫有责，追求光明，永不止息。在抗日战争时期，她与周恩来就有过接触，应约在进步刊物上发表文章，周恩来曾邀请她访问延安，虽然未能成行，但他们的心是相通的。解放战争时期，冰心拒绝参加“国大”代表竞选，支持亲属投奔解放区。新中国成立之初，她身居日本，心向祖国，坚决支持吴文藻毅然摆脱国*党集团的正义之举。