类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种以关节病变为主的慢性系统性自身免疫性疾病，主要的病理变化有关节滑膜炎性细胞浸润形成的慢性炎症，滑膜血管翳的形成，软骨及骨组织的侵蚀，导致关节结构的破坏和功能丧失。青藤碱（sinomenine,SN）是从中药青风藤中提取的单体生物碱，有明确的化学结构，临床多用其盐酸盐，研究证实其有抗炎镇痛免疫抑制等药理作用。国内外研究发现，SN等植物药是作用于RA发病过程中的上述病理环节而起到治疗作用。笔者就SN对RA3个主要病理机制作用的临床及实验研究进展综述如下。
1 SN对RA关节滑膜炎性细胞浸润的影响
SN治疗RA的主要抗炎机制有：抑制关节局部滑膜细胞的增殖，促进其凋亡；抑制淋巴细胞、树突状细胞及巨噬细胞等免疫细胞的功能，调节机体免疫系统的功能趋于平衡；抑制TNF-α及IL-1β等炎性细胞因子，减轻局部的炎症反应。
1.1 滑膜细胞 刘晓玲等[1]研究显示SN可明显减轻Ⅱ型胶原诱导的关节炎大鼠滑膜的炎性浸润、巨噬A细胞和纤维组织增生，减少滑膜细胞IL-6 mRNA的表达，可通过抑制滑膜细胞恶性增殖及IL-6基因的表达来阻断滑膜炎的进程。陈光星等[2]
研究显示SN可通过下调突变型p53来抑制滑膜细胞增生和诱导细胞凋亡，最终减轻胶原性关节炎大鼠的关节炎症，发挥治疗RA的作用。方勇飞等[3]研究显示SN在一定浓度及作用时间内可诱导RA患者滑膜细胞凋亡，其作用机制可能与下调bcl-2蛋白表达及阻滞G1期细胞向S期移行有关。张莹等[4]研究显示SN可能通过诱导细胞凋亡而抑制滑膜细胞增殖，这种作用与细胞周期有关，这些有助于将来治疗RA方案的合理设计。张娟等[5]研究显示SN可以抑制RA患者成纤维样滑膜细胞的增殖并下调MMP-3的表达，推断这可能是其治疗RA的一种机理。方勇飞等[6]研究显示SN可能通过抑制佐剂性关节炎大鼠NF-κB活性，降低滑膜细胞内TNF-α及IL-1βmR-NA的表达而治疗RA.黄小鲁等[7]研究显示SN抑制胶原性关节炎大鼠滑膜细胞内NF-κBp65核转位和NF-κB的DNA结合活性为其抗炎机制之一。陈方军等[8]研究显示SN可抑制佐剂性关节炎大鼠滑膜细胞分泌TNF-α及IL-1β，恢复大鼠滑膜细胞的形态，SN治疗RA的作用可能与其抑制滑膜细胞分泌炎性介质，恢复滑膜细胞形态有关。
1.2 淋巴细胞 蔡辉等[9-10]研究显示SN可抑制RA患者CCP抗原特异性T细胞的体外活化及增殖，调节环瓜氨酸肽刺激的RA患者外周血T细胞分泌IFN-γ及IL-4等细胞因子可能在RA的治疗中发挥重要作用。李凝等[11]研究显示SN治疗RA的作用，可能与明显降低具有致病作用的Th17细胞比例，而显着升高具有免疫抑制作用的Tregs细胞比例有关。陈光星等[12]研究显示SN具有抑制关节炎症和关节破坏的作用，其作用机制可能是减少IL-6的产生，抑制B细胞的激活和分化。
1.3 树突状细胞 赵毅等[13-14]研究显示SN可能通过抑制RA树突状细胞NF-κB活性，阻断其分化成熟，阻止了它在RA发病中的抗原提呈作用；SN可抑制RA树突状细胞IL-12的分泌及其表面分子CD40,CD80,CD83,CD86和HLA-DR的表达，可能通过抑制树突状细胞激活T细胞的能力，而达到治疗RA的作用。余克等[15-17]究显示SN可能通过抑制树突状细胞CD80mRNA及CD 86mRNA的表达，阻断对其T细胞的协同刺激而达到治疗RA的作用；SN可有效抑制RA患者外周血DCs中趋化因子受体CCR5和CCR7蛋白和mRNA的表达并抑制趋化因子CXCL9,CXCL10的分泌，但对CXCL11的表达没有影响，SN可通过抑制趋化因子对DCs的迁移作用和减少DCs与T细胞的接触而达到治疗RA的作用；SN可明显降低RA患者外周血树突状细胞toll样受体（toll like receptor,TLR）2和TLR4表达，抑制TLR介导的炎症信号传导，而产生治疗RA的作用。
1.4 巨噬细胞 王勇等[18]研究显示SN在体外可降低佐剂性关节炎大鼠腹腔巨噬细胞NF-κB活性而降低腹腔巨噬细胞内TNF-α及IL-1βmRNA的表达。
1.5 细胞因子 杨德森等[19-20]研究显示SN可抑制佐剂性关节炎大鼠关节炎症状，明显降低关节浸液内NO,PGE2及细胞因子IL-1,TNF水平，提示SN对RA的治疗作用与其抑制炎症局部区域细胞因子活性和降低炎症介质含量有关，其中使NO水平下降可能是重要作用机制；进一步研究提示SN不仅显着降低血清及关节浸液内致炎因子IL-1,TNF水平，同时显着增高抗炎因子IL-4及IL-10水平，是其治疗RA的机理之一。孙钰等[21]研究显示SN能够减少关节局部炎症细胞浸润，缓解关节炎症，通过抑制滑膜中CYR-61表达，进而抑制滑膜炎症细胞黏附浸润为其抗炎机制之一。王勇等[22-24]研究均显示SN可通过降低RA患者中血清炎性介质TNF-α及IL-1β的含量而治疗RA.
2 SN对RA关节滑膜血管新生的影响
血管新生伴随着RA的整个病程，是RA缠绵难愈的主要原因之一。RA关节内新生血管增生的程度与患者的病情、滑膜增生及炎细胞浸润的程度成正比，抑制血管生成的药物可缓解RA的病情。延缓甚至阻断RA病人的滑膜血管新生，已成为RA治疗的重要靶标之一。RA滑膜血管新生是一个由促进血管生成和抑制血管生成介质调控的复杂过程[25].VEGF是血管生成中最重要的因子之一，内皮抑素是一种强大的血管生成抑制剂。Kok TW等[26]研究提示SN可抑制βFGF诱导的HU-VEC的增殖、趋化性迁移和官腔形成，同时降低体内基质胶栓子中的血管新生和大鼠主动脉环实验中的微血管生长。
3 SN对RA关节软骨和骨侵蚀及破坏的影响
RA的不良临床结局主要与骨破坏相关，骨破坏主要由破骨细胞介导。RANKL系统在破骨细胞分化调节中起关键作用，RANKL与RANK结合，介导破骨细胞分化。骨保护素（os-teoprotegerin,OPG）是破骨细胞生成抑制因子，可与RANKL高度亲和而阻碍RANKL的结合，抑制破骨细胞的分化，抑制骨吸收，OPG/RANKL常用来评价破骨细胞介导的骨吸收及骨形成的平衡。RA中参与破骨细胞分化及活性调节的因子还有巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），IL-23,IL-6,IL-11,IL-1,TNF-α和IL-17,其中IL-1,TNF-α及IL-17与RA骨侵蚀发生发展密切相关。Th17与IL-17可以强化RANKL信号通路，参与RA的骨破坏。凌云等[27]研究显示SN联合MTX治疗RA,可明显改善临床症状，减少不良反应，提高股骨及腰椎骨密度，有效调节骨代谢，延缓甚至减轻患者骨破坏。李成等[28]研究显示SN联合MTX能较好的控制CIA大鼠的关节炎症，并协同延缓骨破坏的发生，可能与其通过对MMP-3、MMP-13的抑制提高OPG/RANKL的比例有关。丁从珠等[29]研究显示SN联合MTX能够协同提高CIA大鼠外周血OPG/RANKL,下调IL-17等。吴红娟等[30]研究显示SN可抑制骨关节炎病变中关节液炎性细胞因子PGE2及IL-1β生成，是其减轻软骨损伤与滑膜炎症的作用机制。
4小 结
综上所述，中药单体SN治疗RA有较好的疗效，其机制可能与抗炎，抗血管形成及抑制骨破坏等均有一定的关系，显示较好的前景。但现有研究对其治疗RA的机制阐明不够系统，不够深入，有待于进一步深入的研究。
参考文献：
[1] 刘晓玲，陈光星，李晓娟，等。青藤碱对Ⅱ型胶原诱导关节炎大鼠滑膜炎症的抑制作用及其机理探讨[J].广州中医药大学学报，2002,19（3）：214-217.
[2] 陈光星，刘良，赵诗哲，等。青藤碱对胶原诱导型关节大鼠滑膜细胞增殖及凋亡影响的研究[J].中华风湿病学杂志，2005,9（5）：284-287.
[3] 方勇飞，张莹，王勇。青藤碱对类风湿关节炎患者滑膜细胞凋亡细胞周期及bal-2蛋白的影响[J].中国药物与临床，2008,8（4）：261-264.