药物代谢动力学 (pharmacokinetics), 是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 随时间变化的过程及规律的一门学科。新药的开发、药物的评价以及临床药物的治疗都离不开药物代谢动力学。纵观国内国际的药物研发历史 , 刚初始的偶然性、经验性的药物研究已经发展到现今的系统性科学性研究。美国最近一项报告指出 , 药物研究过程中只有 10% 的新药候选物可进入市场 , 而大约 40%的药物是由于无体内活性或药物代谢动力学参数不佳而遭淘汰。药物代谢动力学越早的介入到药品研发中 , 就能越早的排除药物代谢动力学参数不理想的候选化合物 , 从而更好的控制药物研发时间 , 降低药物研发成本。另外 , 药物代谢动力学新的研究进展也可以为药物创新提供不一样方法途径。高通量筛选、药物作用新靶标、信息技术等新的药物筛选模型和技术加快了新药研究速度。本文就药物代谢研究在新药设计和新药开发及应用等方面的作用作一论述。
1药物代谢动力学在新药设计中的作用
药物代谢动力学性质是除药效外考察新药的另一个重要筛选指标。低毒性、稳定的作用时间以及良好的生物利用度是理想药物不可或缺的 3 个要素。然而很多药物并不能满足临床要求 , 出现的问题可能为毒性太高、代谢太快、药效强度不大、吸收不好生物利用度低等。因此根据药物代谢试验反映出来的问题需要对药物的“hot-spot”进行该造。
1. 1 对药物分子进行改造 , 使其在体内不经代谢 对先导药物进行结构改造可得到在体内不代谢或仅经水解酶代谢的候选物。在体内不经代谢 , 可以避免系统酶对药物分子的生物转化 , 从而减少甚至避免活性代谢产物或者毒性代谢产物的产生。由焦磷酸盐改造而来的骨吸收抑制剂双磷酸盐(bisphosphonates) 正是如此。在体外焦磷酸盐可以通过与磷酸钙的结合从而阻止磷酸钙晶体的进一步变化 , 但焦磷酸在体内较易水解 , 无法实现与磷酸钙的结合 , 但如果将焦磷酸中的 P-O-P 键用 P-C-P 键取代时 , 可以得到与焦磷酸盐有相似活性的双磷酸盐 , 其在体内的代谢途径只有肾排泄。因此 , 这类安全、低毒的药物在药物设计中常被应用。但是体内存在多种代谢酶 , 作用底物广泛 , 因此机理开发药物较难得到。
1. 2 对药物分子进行改造 , 增强其代谢稳定性 大部分药物进入体内要经过 P450 酶系统的作用 , 经过酶的处理 , 药物活性大多减弱或者消失 , 若对药物进行分子改造 , 阻止其被酶处理快速失活 , 则可相应增强药物效果。最早用于口服的头孢菌素类药物头孢菌素Ⅲ ( 先锋霉素Ⅲ , cephaloglycin) 在体内吸收后被代谢为去乙酰头孢霉素Ⅲ , 其体外抑 G- 菌的作用减弱为母药的 1/4~1/8。若将药物分子中的 3CHOCOCH3改为 3-CH3 ( 先锋Ⅳ cephalexin ) 后 , 代谢稳定性增加。
1. 3 对药物分子进行改造 , 增大其生物利用度 , 降低其毒性 有些药物在研发初期发现生物利用度较低 , 可以对原药进行修饰 , 从而达到增大其生物利用度的目的。例如 , 氨苄西林(ampicillin) 亲脂性较差 , 口服用药只吸收 30%~40%, 将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林 (pivampicillin), 口服吸收好 ,在体内经水解后产生氨苄青霉素而发挥作用。同样道理 ,如果研发初期发现原药毒性较大 , 努力找到原药的关键化学部位 , 对其进行尝试性的改造 , 从而进一步挖掘出毒性较小的修饰物。
2 药物代谢研究在筛选新药方面的作用
对药物代谢产物的分析和研究将会给新药的开发提供很多思路和方法。现在广泛采用的方法是利用多种高通量体外筛选模型对药物的代谢特征进行筛选 , 以便在新药开发早期就确定待筛选的继续研究价值。部分药物进入体内经过代谢 , 产生的代谢产物的相应药效反而增强 , 高于原药相应药效 , 这时就可以合成此代谢产物作为新一代的替代药物。例如 ：第二代抗过敏药去羧氯雷他定 (desloratadine) 的开发 , 在对氯雷他定 (loratadine) 药物代谢研究中发现 , 氯雷他定在消化道被代谢掉乙氧羰基侧链后 , 生成的去羧氯雷他定的活性反而增强。虽然这种情况发生的几率较小 , 但药物的代谢活化可以为寻找新药提供直接的线索。
3药物代谢研究在促进中药现代化方面的作用
在欧美等西方国家, 中医药理论尚未被广泛理解和接受,而中医药要想有突破性的发展 , 必须打进西方医药市场。现在禁锢中医药的是活性成分不明 , 作用机理不能用化学药物代谢动力学的方法诠释。药物代谢研究是实现中药现代化的一把重要钥匙 , 部分中药的体内体外活性差异巨大 , 可以在体外设计出与体内相似的生物环境来代谢中药提取物 , 从而进一步分离发现新的有效物质。但是同时中药提取物除了受胃肠道的代谢外 , 还会受到其他系统组织的影响 , 代谢产物繁多 , 因而分离鉴定难度较大。
4药物代谢研究在促进合理用药方面的作用
现代用药的一个特点就是多药并用 , 而其负面作用是不良事件的显著增加。造成药物不良反应增加的一个原因就是药物之间易发生代谢性相互作用。钙通道阻滞剂美贝地尔与其他药物尤其是心血管类药物合用时 , 会发生代谢性药物相互作用不良反应 , 原因就是其为强的肝药酶 (CYP3A4) 抑制剂。与美托洛尔合用后能使其血药浓度增加 4~5 倍 , 从而导致严重心动过缓 , 有 4 例发生严重心源性休克 , 其中 1 例死亡 ;与环孢素合用后能使其血药浓度增加 2~3 倍 , 进而产生严重的肾毒性和氮质血症。
5研究前景与展望
药物基因组学是近年来发展的一门新兴学科 , 其中药物应答是药物基因组学的关键。由于药物基因的差异影响了药物代谢转化和动力学 , 因此 , 在基因水平上对人体进行研究为药物代谢动力学研究提供了一个新的思路 , 如由于分子生物学的发展使药物代谢酶转基因细胞系研究得以实现。
在新药开发的任何阶段都离不开药物代谢动力学的参与 , 在每个阶段药物代谢动力学研究结果都起到左右候选化合物命运的作用。因此 , 运用药物代谢动力学对化学物质进行 ADME 评价与分析 , 评估化学物质活性最强时的最佳化学结构 , 尽早排除无用候选化合物 , 筛选出潜力化合物。然而处于初始阶段的中药复方代谢产物研究仍然缺乏科学的系统研究以及适当具体方法的指导。因此 , 摸索出一个中药复方代谢研究的通用方法 , 阐释中药复方的作用机理 , 分析中药复方的具体活性物质成分是当前中药新药研发的症结所在 , 这对中药的国际化及现代化都有重要意义。