1923年梁实秋清华毕业后被送往美国留学。临别时，梁实秋约程季淑在劝业场的玉楼春就餐话别。梁实秋与程季淑约定三年后结婚，并且送给她一块手表，而程季淑则亲手为梁实秋绣了一个绢手帕，上面绣的是“平湖秋月图”。在美国期间，梁实秋朝思暮想地思念程季淑，没有等到拿到硕士学位就于1926年夏天回国了。
第二年初春梁实秋与程季淑在北京南河沿欧美同学会举行了婚礼。尽管程季淑学有专长，但在婚后她并没有外出工作，主要精力都放在相夫教子上。无论是梁实秋在上海、在青岛还是在北平，她都任劳任怨地照顾三个孩子和丈夫。特别是梁实秋到青岛大学担任了外文系主任和图书馆馆长之后，社会活动较多，程季淑就提醒他多钻研些业务，少涉足政治。起初梁实秋听不进去她的劝告，她就鼓励梁实秋翻译莎士比亚的著作，变相地引导梁实秋多钻研业务。
1937年7月北平沦陷后，梁实秋的朋友偷偷告诉他，他已经上了日本人的黑名单，以先走为上。而此时程季淑的老母亲又重病在身，于是他只身离开北平南下。夫妻一别就是六七年，直到1943年程季淑的母亲病故后，她才带着孩子们来到重庆，与梁实秋团聚。此后他们就再也没有分离过，无论是在战后的北平，还是漂泊于离岛台湾，抑或是定居美国，他们都相伴相随，相濡以沫，程季淑总是像大姐姐一样呵护着梁实秋。梁实秋的生日是在腊八那一天，每到这一天程季淑都在他的耳边说：“腊七腊八，冻死寒鸦儿，我的寒鸦儿冻死了没有?”这本是梁实秋小时候过生日时他母亲说给他的，出自程季淑之口，越发显示出他们的恩爱情深了。
退休后，梁实秋在程季淑的鼓励下继续翻译莎士比亚全集，到1967年才翻译竣稿。这部“全集”从20世纪30年代程季淑建议他翻译开始，先后延续了将近三十年，其间既凝聚着梁实秋的心血，也烙印着程季淑的默默奉献。在梁实秋翻译书稿时，程季淑在书房外为他整理、装订书稿，付出了很多精力。因此梁实秋说：“翻译莎翁著作是一个浩大的工程，在这漫漫长途中陪伴我的只有季淑一人。” 1972年梁实秋夫妇投奔女儿，到美国定居，不料在1974年4月30日，梁实秋夫妇到市场购物时，市场门口的梯子忽然倒下，砸中了程季淑，不幸罹难。这对梁实秋是个沉重的打击，他为了纪念相濡以沫五十年的程季淑，写了《槐园梦忆》一书，表达了他对亡妻“长相思，泪难干”的悼念之情。