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高颎，字昭玄，自云渤海蓚人也。颎少明敏，有器局，略涉书史，尤善词令。初，孩孺时，家有柳树，高百许尺，亭亭如盖。里中父老曰：“此家当出贵人。”年十七，周齐王宪引为记室。寻从越王盛击隰州叛胡，平之。
高祖得政，素知颎强明，又习兵事，多计略，意欲引之入府，遣邗国公杨惠谕意。颎承旨欣然曰：“愿受驱驰。纵令公事不成，颎亦不辞灭族。”于是为相府司录。时长史郑译、司马刘昉并以奢纵被疏，高祖弥属意于颎，委以心膂。尉迟迥之起兵也，遣子惇率步骑八万，进屯武陟。高祖令韦孝宽击之，军至河阳，莫敢先进。高祖以诸将不一，令崔仲方监之，仲方辞父在山东。时颎又见刘昉、郑译并无去意，遂自请行，深合上旨，遂遣颎。颎受命便发，遣人辞母，云忠孝不可两兼，歔欷就路。至军，为桥于沁水，贼于上流纵火筏，颎预为土狗以御之。既渡，焚桥而战，大破之。军还，侍宴于卧内，上撤御帷以赐之。进位柱国，改封义宁县公，迁相府司马，任寄益隆。
高祖受禅，拜尚书左仆射，兼纳言，进封渤海郡公，朝臣莫与为比。颎深避权势，上表逊位，让于苏威。上欲成其美，听解仆射。数日，上曰：“苏威高蹈前朝，颎能推举。吾闻进贤受上赏，宁可令去官！”于是命颎复位。俄拜左卫大将军，本官如故。颎每坐朝堂北槐树下以听事，其树不依行列，有司将伐之。上特命勿去，以示后人。其见重如此。
炀帝即位，拜为太常。时诏收周、齐故乐人及天下散乐。颎奏曰：“此乐久废。今或征之，恐无识之徒弃本逐末，递相教习。”帝不悦。帝时侈靡，声色滋甚，又起长城之役，颎甚病之。谓太常丞李懿曰：“周天元以好乐而亡，殷鉴不遥，安可复尔！”时帝遇启民可汗恩礼过厚，颎谓太府卿何稠曰：“此虏颇知中国虚实、山川险易，恐为后患。”复谓观王雄曰：“近来朝廷殊无纲纪。”有人奏之，帝以为谤讪朝政，于是下诏诛之，诸子徙边。