至元十三年（1276），人民刚归附蒙古，各处盗贼兴起。乐安人郑松邀吴澄避居于布水谷。于是吴澄在那里作成《孝经章句》，并校定了《易经》、《尚书》、《诗经》、《春秋》、《仪礼》及《大戴礼记》、《小戴礼记》。侍御史程钜夫奉诏令到江南访求贤才，吴澄被荐选至京城。不久，因为母亲年老辞职南归。程钜夫奏请朝廷将吴澄所著各书置于国子监，以供诸生学习，朝廷派有关官员到他家抄录其著作上报。元贞初年（1295），吴澄游学于龙兴，按察司经历郝文将他迎接到郡学，每日听他讲经论史，记录其问答凡数千言。行省属官元明善以擅长文学自负，曾经与吴澄讨论《易经》、《诗经》、《尚书》、《春秋》诸经典的深刻内涵，赞叹道：“同吴先生谈论学问，如同探索深渊大海一般，深不可测。”于是终身对吴澄行师长之礼。左丞董士选把吴澄请到家中，亲自（为他）操持饮食，说：“吴先生是天下少有的士人。”他入朝为官后，举荐吴澄有远见卓识，朝廷提拔他为应奉翰林文字。当地官府多次敦请，过了很久吴澄才去赴任，而代替他的官员已经到任，吴澄当天就南归。不就，又任命他为江西儒学副提举，任职三个月后，又推托有病而离职。
至大元年（1308），朝廷征召他为国子监丞。在此之前，文正公许衡做国子监祭酒，开始用《朱子小学》等书教授国子监生，过了一段时间，逐渐变得有失陈旧了。吴澄到任后，每日早晨在堂上点上蜡烛，国子监生按次序接受学业，下午太阳偏西，吴澄就退居日常居所，但是拿着经书来向他请教疑难的人，接踵而至。吴澄根据学生的天赋，反复讲解，循循善诱，常常直到半夜。无论寒暑都不改变。
皇庆元年（1312），吴澄升任国子司业，用程纯公（程颢）《学校奏疏》、胡文定公（胡安国）《六学教法》、朱文公（朱熹）《学校贡举私议》为教材。教学分为四科：一是经学，二是行实，三是文艺，四是治事。但这套教学计划没来得及推行。他曾经对学生说：“朱子（熹）主要是在探求天理中得到学问，而陆子（象山）则以静心修养德性为主。如果求学不以德性修养为本，则其中的弊端是必然偏重于语言文字的训诂的末学，所以做学问必须以德性修养为根本，这差不多是对的。”（所以当时）有人就把吴澄归到陆象山学派，这不符合许衡尊信朱子之本意。然而（这些议论者）也并不知道陆、朱之学是怎样的。后来吴澄辞司业之职离开了，从学的国子学生中，有不少不告假也随先生南行的。不久，朝廷又授予吴澄集贤直学士之职，特别授予奉议大夫之职，让他乘驿车到京城，（但当他）走至真州时，疾病发作，没能到达京城。
英宗即位，破格提升吴澄为翰林学士，进升官阶为太中大夫。在此之前，有圣旨要求搜集善本书籍，并加封黄金封面，刻印佛教《藏经》。皇帝在上都，派左丞速速传诏令吴澄作序，吴澄说：“主上抄写佛经，（如果是）为百姓祈福，是非常盛大的义举。如果是用来祭奠，这就是我所不能了解的了。福田护佑百姓利益，虽然是人所乐意听闻的，但轮回之事，那些研习这一学问的人，也许有不说的。不过认为为善的人，死后就会向上升天，其中最高的则会与日月齐光；作恶的人，死后就会向下沦为污秽，其中最低的就会与沙虫同类。那些不法之徒就假造荐拔之说，来迷惑世人。如今列为神圣的神灵，上同日月，哪里用得着荐拔！再说建国以来，凡是抄写佛经祭奠的事，不知道有几次了。如果未见效，这就是没有佛法了；如果已经见效，这就是诬蔑他的祖上了。撰写文辞，不可以给后世的人看，请等皇帝回京后再上奏此事。”适逢皇帝去世，此事也就罢了。
至治三年（1323），英宗驾崩，泰定帝即位。泰定元年（1324），刚开设经筵，首先任命吴澄与平章政事张珪、国子祭酒邓文原为讲官。在至治末年时，诏命修建太庙，议论者常见同堂异室之制，于是修建了十三间祭室。（但是）没来得及迁祀，而国家出现大变（指皇帝驾崩），有关官员对诸位皇帝的排列次序有疑问，朝廷命令共同评议此事。吴澄提议说：“世祖统一天下，全都考定古制而推行。古代天子有七庙，每一座庙都各自为宫，太祖在中间，左边三座庙为昭，右边三座庙为穆，昭穆的神主，各自按次序依次提升，其庙的宫室，很像现在的中书省的六部。设立省部，也是仿照金、宋的官制，怎么能因为宗庙排序就不考定古制呢！”负责的官员急办成此事，最终还是按照原来的次序做了。当时吴澄已经有了去职的想法，适逢（朝廷组织）修纂《英宗实录》，命吴澄主持此事。几个月后《实录》修成，尚未进呈，吴澄就称病请求不再任职。中书左丞许师敬奉旨在国史院赐宴，仍然向吴澄表示朝廷挽留之意，宴会结束后（吴澄）就出城乘舟而去。中书闻讯，派官员骑驿马追赶他，未追上回来了，（许师敬回朝）奏告皇帝说：“吴澄是国家的名儒，朝廷德高望重的老臣。现在请求告老还乡，朝廷亦不忍使他过于操劳，应该（对他）有所特别褒奖。”于是诏令加赠吴澄为资善大夫，并赏赐两匹金织的华丽丝织品和五千贯钱。
吴澄身体好像弱不胜衣，端坐拱手，气度超迈，回答生员的提问勤勉不倦，（常常能够）使人茅塞顿开豁然开朗。吴澄20岁时，曾经著书论说：“道的本源出自天，神人和圣人继承了下来，尧舜以上，是道的“元”；尧舜以下，属于道的‘亨’；孔孟及其儒家，是道的‘利’；周敦颐、二程（程颐、程颐）、张载、朱熹的宋代理学，是道的‘贞’。分开来说，在上古时代，伏羲氏、黄帝是道的‘元’，尧、舜是道的‘亨’，大禹、商汤是道的‘利’，文王、武王、周公是道的‘贞’吧！在中古时代，孔子是道的‘元’，颜渊、曾子是道的‘亨’，子思是道的‘利’，孟子是道的‘贞’；在近古时代，周敦颐是道的‘元’，二程、张载是道的.‘亨’，朱熹是道的‘利’，谁是今日道的‘贞’呢？没有这样的人啊。那么，道统就此终于不能继承下去了吗！”他很早就这样以继承传统文化思想道统为己任。所以他无论出仕入朝为官，还是隐职在家，凡是他所经过的郡县，（那些）士大夫们都（争着）迎请他去教育自己的子弟。而四面八方之士人不远千里，不畏艰险来向他求学的，常常不下成千上百人。平时稍有闲暇就著书立说，直到生命将尽，仍不搁笔。他对于《易经》、《春秋》、《礼记》，都各有自己的解释和著作，（而且）都能破除以前一些穿凿附会的注释，来阐发书中的深刻道理，条分缕析，见解精到文笔简洁，见识卓越，成一家之言。著有《学基》、《学统》二篇，使学者明了做学问之根本和求学的顺次，循序渐进，（他的学术思想）尤其得益于邵雍的学说。他还校订了《皇极经世书》，又校订了《老子》、《庄子》、《太玄经》、《乐律》以及《八阵图》和郭璞的《葬书》。 起初，吴澄所居住的地方有数间草房，程钜夫为之题名为“草庐”，所以求学的人称吴澄为“草庐先生”。天历三年（1330），朝廷因为吴澄是退休的著名卿大夫，特意任命其次子吴京为抚州教授，以便（他）就近奉养父亲。第二年（天历四年1331）六月，吴澄得病，（当时）有一颗大星坠落在他家房舍的东北方向，吴澄就病逝了，享年85岁。朝廷加赠为江西行省左丞、上护军，追封为临川郡公，赐谥号“文正”。
他的长子吴文，终官同知柳州路总管府事；吴京，终官翰林国史院典籍官。他的孙子吴当，在《元史》上有本传。
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