第五章 物质的跨膜运动与信号传递
第一节 物质的跨膜运动
物质通过细胞膜的转运主要有三种途径：被动运输、主动运输和胞吞与胞吐作用。
一、被动运输
(一 )简单扩散
小分子或离子的热运动从浓度高的一侧通过质膜向浓度低的一侧自行扩散。在这种跨膜运动中，不需要细胞能量，也没有膜蛋白的协助。基通透性主要决定于分子大水和分子极性。
(二 )协助扩散有膜转运蛋白协助的小分子物质沿其浓度梯度 (或电化学梯度 )减小方向的跨膜运动。不消耗细胞代谢能量，这点和简单扩散相同。因此，二者被称为被动运输。
协助扩散具有如下特征：①转运速率高；②存在最大转运速率；③具有特异性；④有膜转运蛋白参与。
膜转运蛋白分为两类：载体蛋白和通道蛋白前者即可介导被动运输又可介导主动运输；后者只能介导被动运输。
1、载体蛋白及其功能每种载体蛋白能与特定的溶质分子结合，通过一系列构象改变介导溶质分子的跨膜转运。
载体蛋白（通透酶）相当于结合在细胞膜上的酶，
有特异的结合位点，可同特异性底物（溶质）结合，
一种特异性载体只转运一种类型的分子或离子。
2、通道蛋白及其功能通道蛋白所介导的被动运输不需要与溶质分子结合，横跨膜形成亲水通道，允许适宜大小的分子和带电荷的离子通过。
绝大多数通道蛋白是多次跨膜的离子通道，具有两个显著的特征：①具有离子选择性，而且转动速率高，净驱动力是溶质跨膜的电化学梯度；②离子通道是门控的，即离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节，并通过通道开关应答于适当的信号。
二、主动运输主动运输是由载体蛋白所介导的物质逆浓度梯度或电化学梯度运输的跨膜运动方式，此过程需要能量供应。
根据主动运输过程所需能量来源的不同可归纳为：
由 ATP直接提供能量和间接提供能量以及光能驱动的三种基本类型。
(一 ) 由 ATP直接提供能量的主动运输 —— 钠钾泵
在细胞膜两侧存在着很大的离子浓度差，一般的动物细胞要消耗 1／ 3的能量来维持细胞内低 Na+高 K +
离子环境,Na + 和 K + 的 逆浓度与电化学梯度 输入和输出的跨膜运动就是由 ATP直接供能，通过质膜上的
Na + — K + 泵来完成的，是典型的主动运输方式。
Na + — K + 泵 又叫 Na + — K + ATP酶，由 α和 β两个亚基组成。工作模式是在细胞内侧 α亚基与 Na +结合促进 ATP水解,α 亚基上的一个天冬氨酸残基磷酸化引起构象发生变化，将 Na + 运出，同时细胞外的 K +
与 α亚基的另一个位点结合，使其去磷酸化,α 亚基构象再度发生变化将 K + 输入细胞，完成了整个循环。
每
个 循环消耗一个 ATP分子，转运 3个 Na +和 2个 K + 。
动物细胞借助 Na +— K + 泵维持细胞渗透平衡。同时利用胞外高浓度的 Na +所储存的能量，主动从细胞外摄取营养。
(二 )由 ATP直接提供能量的主动运输 —— 钙泵和质子泵
Ca + 泵 又称 Ca + — ATP酶，主要存在于细胞质膜和内质网膜上，将 Ca + 输出细胞或泵入内质网腔中贮存起来，以维持细胞内低浓度的 Ca + 。 Ca + 与 ATP的
水解相耦联，每消耗一个 ATP分子转运出两个 Ca+ 。
钙泵在肌质网中储存的 Ca+,对调节肌细胞的收缩与舒张是至关重要的。
质子泵,植物细胞、真菌（包括酵母）和细菌细胞其质膜上没有 Na + — K +泵，而是具有 H +泵，将 H +
泵出细胞，建立跨膜的 H +电化学梯度，利用 H +电化学梯度来驱动主动转动溶质进入细胞。
可分为三种，① P—型质子泵 ；在转运 H + 的过程中涉及磷酸化和去磷酸化，存在于真核细胞膜上。②
V—型质子泵 ；存在于溶酶体小膜和植物液泡膜上，
转运 H + 过程中不形成磷酸化的中间体。③ H + --ATP
酶 ；存在于线粒体内膜、植物类囊体膜和多数细菌质膜上，它以相反的方式来发挥作用，即沿浓度梯度运动，将所释放的能量贮存在 ATP中。
(三 )协同运输
协同运输是一类由 Na + — K +泵或（ H +泵）与载体蛋白协同作用，靠 间接消耗 ATP所完成的主动运输方式。物质转运所需的 直接能量来自膜两侧离子浓度梯度 。动物细胞常利用膜两侧 Na +的浓度来驱动。植物细胞和细菌常利用 H +浓度来驱动。
根据物质运输方向与离子沿浓度梯度转运方向，
协同运输又可分为两种，①共运输：是物质运输方向与离子转运方向相同。②对向运输：是指物质运动方向与离子转移方向相反。
(四 )物质的跨膜转运与膜电位 (生理上讲 )
物质的跨膜运输，维持了膜两侧的浓度分布，对离子来说，同时形成了膜两侧的电位差，即膜电位，
对于可兴奋细胞，膜电位具有重要的、生物学意义。
三、胞吞作用与胞吐作用
真核细胞通过胞吞作用与吞噬作用完成大分子颗粒性物质的跨膜运输。属主动运输。
(一 )胞饮作用与吞噬作用
胞吞作用是通过细胞质膜内陷形成囊泡将外界物质裹进并输入细胞的过程。
根据胞吞物质的大水,胞吞作用又可分为胞饮作用吞噬作用 。两者的区别有三点：①内吞泡的大水不同：胞饮泡的直径为 150nm?，吞噬泡的直径常大于
250nm ；②胞饮作用是一个连续发生的过程，所有真核细胞都能通过胞饮作用连续摄入溶液和分子；而大的颗粒性物质则通过特殊的吞噬细胞摄入，吞噬作用首先需要被吞噬物与细胞表面结合并激活细胞表面受体，因此是一个信号触发过程。 ③胞吞泡形成机制不同：胞饮
泡的形成需有网格蛋白、接合素蛋白和结合蛋白等的参与。吞噬泡的形成需要微丝及其结合蛋白参与，在多细胞动物体内，只有某些特化细胞才有吞噬功能。
(二 )受体介导的胞吞作用
根据胞吞的物质是否有专一性，胞吞作用有两种类型①受体介导的胞吞作用：被转运的物质和细胞质膜上专一的受体相结合后引诱发的胞吞作用，如胆固醇的跨膜运转。②非特异性的胞吞作用。
受体介导的胞吞作用是大多数动物细胞通过网格蛋白有被小泡从胞外液摄取特定大分子的有效途径。
(三 )胞吐作用是将细胞内的分泌泡或其它膜泡中的物质通过细胞质膜运出细胞的过程。
所有真核细胞都有组成型胞吐途经，特化的分泌细胞还有一种调节型胞吐途经。
无论是胞吞作用或是胞吐作用。都是通过膜泡运输的方式进入的，这种动态过程对质膜更新和维持细胞的生存与生长是必要的。胞吞作用和胞吐作用都涉及到膜的融合，现在已鉴定有膜融合蛋白参与催化，
以克服质膜融合过程中的能量障碍。
第二节 细胞通讯与信号传递
一、细胞通讯与细胞识别
(一 )细胞通讯
细胞通讯 是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生反应的过程。
细胞以三种方式进行通讯：① 分泌化学信号 ；②
直接接触；③间隙连接。
细胞分泌化学信号的作用方式可分,①内分泌②
旁分泌③自分泌④通过化学突触传递信号分子。
细胞间直接接触，通过与质膜结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的受体分子相结合，影响其他细胞。
(二 )细胞识别与信号通路
细胞通过其表面的受体与胞外信号分子选择性地相互作用，最终导致细胞整体的生物学效应的过程。
细胞接受外界信号，将胞外信号转为胞内信号，
最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这是细胞信号系统的主线，这种反应系列称之为细胞信号通路。
(三 )细胞的信号分子与受体
1、细胞的信号分子
根据其溶解性通常可分为亲脂性和亲水性两类：
①亲脂性信号分子，主要代表是甾类激素和甲状腺素。
②亲水性信号分子，包括神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激素。
2、受体
是一种能够识别和选择性地结合某种配体（信号分子）的大分子，与配体结合后，产生化学的或物理的信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。
受体多为糖蛋白，一般包括两个功能区域，与配体结合的区域及产生效应的区域。
根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细胞内受体和细胞表面受体。
3、第二信使与分子开关
①第二信使
第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号物质称为第二信使。目前公认的第二信使有 cAMP、
三磷酸肌醇 (IP3)、二酰基甘油 (DG)等,Ca2+是磷脂酰肌醇信号通路的“第三信使”。
② 分子开关
细胞内信号传递蛋白质 (开关蛋白 )可分为两类：
一类开关蛋白的活性由激酶使之磷酸化而开启，由磷酸酶 使之去磷酸化而关闭；另一类主要开关蛋白由
GTP结合蛋白组成，结合 GTP而活化，结合 GDP而失活。
二、通过细胞内受体介导的信号传递
细胞信号传递的通路随信号的受体存在的部位不同分为两类：一是；二是通过细胞表面受体介导的信号传递。
通过细胞内受体介导的信号传递亲脂性信号分子
（如甾类激素）可直接跨越质膜进入细胞内，与细胞质内的受体形成激素复合物，并穿过核膜孔进入细胞核内结合于特异的 DNA序列调节基因表达。这一过程
可分为初级反应阶段和延迟反应阶段。
三、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递
亲水性化学信号分子（包括神经递质、蛋白激素、
生长因子等）一般不能直接进入细胞。而是通过与细胞表面特异受体的结合，进行信号转导继而对靶细胞产生效应。
根据信号传导机制和受体蛋白类型的不同，细胞表面受体分属三大家族：①离子通道偶联的受体；②
G蛋白偶联的受体；③酶偶联的受体。
该信号通路是指配体 — 受体复合物与靶蛋白的作用要通过与 G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，
从而将胞外信号跨膜传递到细胞内。
G蛋白是三联体 GTP结合调节蛋白，由?,?,?三个亚基组成。（参下图）
由 G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路,根据产生第二信使的不同，又可分 cAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。
1,cAMP信号通路
信号分子与受体结合后，通过与 GTP结合的调节蛋白 (G蛋白 )的耦联，在细胞内产生第二信使，从而引起细胞的应答反应。
cAMP信号通路由质膜上的 5种成分组成：①激活型激素受体 (Rs)；②抑制型激素受体 (Ri)；③与 GDP结合的活化型调节蛋白 (Gs)；④与 GDP的抑制型调节蛋白 (Gi)；⑤腺苷酸环化酶 ( C )。（参下图）
(1) Rs 与 Ri
Rs与 Ri位于质膜外表面，识别细胞外信号分子并与之结合，受体有两个区域，一个与激素作用，另一个与 G蛋白作用。
(2) Gs与 Gi
G蛋白也称耦联蛋白或信号转换蛋白，它将受体和腺苷酸环化酶耦联起来，使细胞外信号跨膜转换为细胞内信号，即第二信使 cAMP。（参下图）
(3)腺苷酸环化酶
cAMP 信号通路的催化单位是结合在质膜上的腺
苷酸环化酶,它催化 ATP生 cAMP。
cAMP信号通路的主要效应是激活靶酶和开启基因表达，这是通过蛋白激酶 A完成的。
①激活靶酶：通过对蛋白激酶 A的活化进而使下游靶蛋白磷酸化，从而影响细胞代谢和细胞行为是细胞快速答应胞外信号的过程。（参下图）
②开启基因表达：是一类细胞缓慢应答胞外信号的过程，这就是 cAMP信号通路对细胞基因表达的影响。
该信号途径涉及的反应链可表示为：激素 G蛋白偶联受体 G蛋白 腺苷酸环化酶 cAMP
cAMP依赖的蛋白激酶 A 基因调控蛋白 基因转录。（ P139图 5-28）
2、磷脂酰肌醇信号通路 ( 肌醇磷脂信号通路 )
外界信号分子与受体结合，使质膜上的 4,5— 二磷酸磷脂酰肌醇 (PIP2)水解成 1,4,5— 三磷酸肌醇 (IP3)
和二酰苷油 (DG )两个第二信使。（参下图）
磷脂酰肌醇信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别启动两个信号传递途径即 IP3— Ca 2 +和 DG— PKC途径，实现细胞对外界的应答，因此把这一信号系统称之为“双信使系统”。（ P140图 5-29）
IP3是一种水溶性分子，在细胞内动员内源 Ca 2 +，
使胞质中内源 Ca 2 + 浓度提高。 Ca 2+通过钙调蛋白引起细胞反应； DG激活蛋白激酶 C(PKC)。
在许多细胞中,PKC的活化可增强特殊基因转录。
有两条途径：① PKC激活一条蛋白激酶的级联反应，
导致基因调控蛋白的磷酸化和激活；② PKC的活化，
导致一种抑制蛋白的磷酸化，使基因调控蛋白摆脱抑制状态释放出来，进入细胞核，刺激特殊基因的转录。
(图 5— 31)
(三 )与酶连接的受体
与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体，一旦被配基活化即具有酶的活性。包括 5类：①受体酪氨酸激酶；②受体丝氨酸激酶 / 苏氨酸激酶；③受体酪氨酸磷酸酯酶；④受体鸟苷酸环化酶；⑤酪氨酸蛋白激酶联系的受体。
1、受体酪氨酸激酶 (RTKS)及 RTK— Ras蛋白信号
①受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase,CTKs)
又称酪氨酸蛋白激酶受体，是细胞表面一大类重要受体家族，包括 6个亚族。
CTKs的多肽链只跨膜一次，胞外区是结合配体的结构域，胞内区肽段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，
并具有自磷酸化位点。
自磷酸化的结果是激活了受体的酪氨酸蛋白激酶活性，磷酸 化的酪氨酸残基可被含有 SH2结构域的胞内信号 所识别并与之结合，由此启动信号转导。
② RTK— Ras蛋白信号通路活化的 RTK可以结合多种带有 SH2 结构域的结合蛋白或信号蛋白，其中一类是接头蛋白；另一类是在信号通路中有关的酶,如 GTP酶活化蛋白 (GTPase
activating protein,GAP)、蛋白磷酸脂酶 (SyP)等。这两类 RTK结合蛋白的结构和功能不同，但它们都具有两个高度保守而无催化活性的结构域即 SH2和 SH3。
Ras蛋白是 ras基因表达的产物，具有 GTPase活性，
分布于质膜胞质一侧，结合 GTP时为活化态，结合
GDP时为失活态。所以 Ras蛋白具有分子开关的作用。
GDP的释放需要鸟苷酸释放因子 (GRF)的促进； Ras
蛋白从活化态到失活态的转变，则要 GTP酶活化蛋白
(GAP)的促进；所以 GRF和 GAP都与 Ras蛋白参与的信号转导有关。
GAP因具有 SH2结构域可直接与活化的受体蛋白结合。 GRF在 SH3结构域，但没有 SH2结构域，因此需要接头蛋白连接来活化 Ras。
RTK— Ras信号通路可概括为如下模式：
配体 RTK adapdor GRF Ras Raf
(MAPKKK) MAPKK MAPK 进入细胞核其他激酶或基因调控蛋白 (转录因子 )的磷酸化修饰。
2、细胞表面其他与酶偶联的受体
(1)受体丝氨酸 /苏氨酸激酶
(2)受体酪氨酸磷酸酯酶
(3)受体鸟苷酸环化酶
(4)酪氨酸蛋白激酶联系的受体
四、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递
整联蛋白是细胞表面的跨膜蛋白 (异二聚体 )，不仅介导细胞附着到胞外基质上，更重要的是提供了一种细胞外环境调控细胞内活性的渠道。整联蛋白与胞外配体相互作用，可产生多种信号，如 Ca+的释放进入细胞质，肌醇第二信使的合成，胞内蛋白酪氨酸残基的磷酸化等。
细胞与胞外基质之间形成的粘着斑具有两个方面的功能：一是机械结构功能，粘着斑的装配也是受信号控制的装配，通过肌动蛋白纤维和多种肌动蛋白的结合蛋白而完成；二是信号传递功能，通过酪氨酸激酶 Src和粘着斑激酶 (FAK)而实现。
通过粘着斑由整联蛋白介导的信号传递基通路有两条：
(1)由细胞表面到细胞核的信号通路。 (图 5— 37)
(2)由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路。
粘着斑激酶 FAK的酪氨酸残基被磷酸化后，活化
PI(3)K。活化的 PI(3)K催化产生两种磷脂酰肌醇 衍生物,PI-3,4-二磷酸和 PI-3,4,5-三磷酸，两者活化激酶
P70S6K，活化的磷酸化核糖体小单位的 S6蛋白；含有磷酸化 S6的核糖体被优先利用，合成细胞从 G1期到 S
期所需的某些蛋白。
五、细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息
(一 )细胞信号传递的基本特征
(1)多途径、多层次的细胞信号通路具有收敛或发散的特点。
(2)细胞的信号转导具有专一性又有作用机制的相似性。
(3)信号转导过程具有信号放大作用，但这种放大作用又必需受到适度控制，这表现为信号放大作用与信号 所启动的作用的终止并存。
(4)当细胞长期暴露在某种形式的刺激下，细胞对刺激的反应将会降低，这就是细胞进行适应。
(二 ) 蛋白激酶的网络整合信息
思考题
1、比较主动运输与被动运输的特点及其生物学意义？
P106
2、动物细胞、植物细胞和原生动物细胞应付低渗膨胀的机制有何不同？ P114
3、比较组成型胞吐途径和调节型胞吐途径的特点及其生物学意义？ P121
4、试述细胞以哪些方式进行通讯？各种方式之间有何不同？ P124
5、简要说明 G蛋白偶联受体介导的信号通路有何特点？
P132